Solitarna presadnica karcinoma prostate u četvrti cervikalni kralježak – prikaz slučaja uz pregled literature

Solitary metastasis of prostat cancer in the fourth cervical vertebra – case report with literature review
Ivo Dilber¹, Mirisa Tokić¹, Maja Baučić², Kažimir Markulin³, Mladen Solarić⁴
¹Odjel za onkologiju i nuklearnu medicinu, Opća bolnica Zadar
²Klinika za onkologiju, Klinički bolnički centar Zagreb
³Odjel za urologiju, Opća bolnica Zadar
⁴Specijalna bolnica Radiochirurgia Zagreb, Sveta Nedelja

Autor za dopisivanje:
Ivo Dilber, dr. med.
Opća Bolnica Zadar
Bože Peričića 5, 23000 Zadar
E-mail adresa: ivodilber81@gmail.com

Sažetak
Inicijalni plan liječenja svih bolesnika s karcinomom prostate treba donijeti multidisciplinarni tim (MDT) koji se sastoji od patologa, urologa, radiologa, internističkog i radioterapijskog onkologa. Androgen deprivirajuća terapija (ADT) okosnica je liječenja metastatske bolesti, uz najčešće dodatak drugih oblika liječenja poput nove hormonske terapije ili kemoterapije (1). Oligometastatska bolest prostate se prema različitim autorima definira kao prisutnost 3-5 presadnica u limfnim čvorovima i kostima (2). Kod bolesnika s presadnicama u kostima najčešće se radi o multiplim, osteblastičnim presadnicama. Značajno se rjeđe pojavljuju osteolitičke ili solitarne presadnice u kost (3). U našem radu prikazujemo bolesnika sa solitarnom presadnicom karcinoma prostate u četvrti cervikalni kralježak koji je liječen ADT-om i stereotaksijskom ablativnom radioterapijom.

Ključne riječi: karcinom prostate, androgen deprivacijska terapija, oligometastatska bolest, nova hormonska terapija

Summary
The initial treatment plan for all patients with prostate cancer should be determined by a multidisciplinary team (MDT) consisting of a radiologist, urologist, pathologist, internist oncologist and radiation oncologist. Androgen deprivation therapy (ADT) is the base of treating metastatic disease, often accompanied by other forms of treatment such as new hormonal therapy or chemotherapy (17). Oligometastatic prostate disease is defined by various authors as the presence of 3-5 metastases in lymph nodes and bones. In patients with bone metastases, multiple osteoblastic metastases are most common, while osteolytic or solitary bone metastases are significantly less frequent. In our study, we present a patient with a solitary prostate cancer metastasis in the fourth cervical vertebra treated with ADT and stereotactic ablative radiotherapy.

Key words: prostate cancer, androgen deprivation therapy, oligometastatic disease, new hormonal therapy

Uvod
Karcinom prostate najčešći je dijagnosticirani rak u državama Europske unije, uključujući Republiku Hrvatsku (RH). Po mortalitetu zauzima drugo mjesto u zemljama Zapadnog svijeta, dok u RH zuzima treće mjesto (4, 5). Bolest je klinički često asimptomatska, a najčešće se otkriva na osnovi povišenih vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA) u krvi. Bolesnici kojima se postavi dijagnoza karcinoma prostate mogu imati lokaliziranu ili proširenu (metastatsku) bolest. Prije odluke o liječenju ranog karcinoma prostate potrebno je odrediti stratifikaciju rizika. Klinički lokalizirana bolest vrlo se uspješno liječi radikalnom prostatektomijom ili radikalnom radioterapijom s ili bez dodatka hormonske terapije (6). Primarna radioterapija i radikalna prostatektomija ravnopravni su postupci u radikalnom liječenju bolesnika (6). U prosjeku 27-53% svih bolesnika s karcinomom prostate razvije biokemijski recidiv unutra 10 godina od liječenja lokalne bolesti. Najčešći uzrok biokemijkog recidiva je razvoj metastatske bolesti (7). Desetogodišnje preživljenje bolesnika s metastatskom bolesti iznosi oko 15% (1). U prosjeku 13% bolesnika s karcinomom prostate inicijalno se prezentiraju metastatskom bolesti, a od njih 40% umire od karcinoma prostate (7, 8).

Prikaz slučaja
Radi se o bolesnik u dobi od 76 godina s anamnezom šećerne bolesti, art. hipertenzije i koronarne bolesti kod kojega su u rutinskoj laboratorijskoj kontroli zabilježene povišene vrijednosti PSA u krvi. Vrijednost PSA iznosila je 7.250 ng/ml zbog čega je bolesnik upućen urologu. Učinjena je biopsija prostate kojom je dokazan adenokarcinom prostate, Glesaon scorea 4+3. Dijagnostičkom obradom (MSCT abdomena i zdjelice i scintigrafija kostiju) isključena je proširena bolest. Učinjena je radikalna prostatektomija kojom se nađe adenokarcinom prostate, Gleason score 4+3, u oba režnja, bez infiltzracije kapsule, ekstrahepatičnog širenja ili infiltracije sjemenih mjehurića, negativnih resekcijskih rubova. Postoperativni PSA iznosio je 0.374 ng/ml zbog čega je bolesnik od strane urologa upućen radioterapijskom onkologu. Provedena je salvage radioterapija na ležišta prostate aplikacijom TD 63Gy u 28 frakcija. U kliničkom praćenju, 7 mjeseci nakon provedenog radioterapijskog postupka, zabilježen je porast PSA na 5.588 ng/ml zbog čega je bolesnik upućen na PET/CT s kolinom (slika 1) koji je pokazao metabolički aktivnu presadnicu u lijevom luku 2. vratnog kralješka. U terapiju je uveden leuprorelin, te je provedena stereotaksijska ablativna radioterapija solitarne (engleski Stereotactic Body Radiation Therapy – SBRT) presadnice u vratnom kralješku. Kontrolni PSA iznosio je 0.009 ng/ml. Bolesnik je trenutno na androgen deprivacijskoj terapiji.
Dileme:
Trajanje androgen deprivacijske terapije?
Dodatak nove hormonske terapije?

Slika 1: PET/CT pokazuje metabolički aktivnu presadnicu u lijevom luku 2. vratnog kralješka

Rasprava
Kod bolesnika s metastatskom bolesti prostate razlikujemo hormon senzitivnu bolest (mHSRP) od hormon rezistentne bolesti (mHRRP). Prema vremenu pojave metastaza razlikujemo de novo metastatsku bolest (tzv. sinkrona bolest) od metastatske bolesti koja se pojavila nakon ranijeg liječenja lokalne bolesti (tzv. metahrona bolest). Nadalje, bolesnici s metastatskom bolesti dijele se potom prema CHAARTED studiji na one s malim i velikim volumenom bolesti, odnosno prema studiji LATITUDE na one s niskim i visokim rizikom (1, 2, 3). Radi lakšeg razumijevanja u daljnjem tekstu koristit ćemo termine mali i veliki volumen bolesti.

Bolest malog volumena se definira kao prisustvo < 4 presadnice, bez prisustva visceralnih presadnica, odnosno bez presadnica izvan kostiju zdjelice i kralježnice. Bolest velikog volumena definira se kao prisustvo visceralnih presadnica i/ili 4 i više koštanih presadnica od kojih je barem jedna lokalizirana izvan kostiju kralježnice i zdjelice (1, 2, 3, 6). Otprilike 90% bolesnika s metastataskom bolesti dobro odgovori na ADT, ali isto tako kod gotovo svih bolesnika nakon 18-36 mjeseci bolest postane rezistentna na navedenu terapiju (1, 2). Kastracijski rezistentna bolest definira se kao radiološka progresija bolesti i/ili porast razine PSA u krvi unatoč kastracijskim vrijednostima testosterona (<1.7 nmol/L) (6, 8). Tijek liječenja i prognoza bolesnika s metastatskom bolesti ovisi o volumenu same bolesti kao i o tome je li se bolest manifestirala kao primarna, odnosno de novo metastatska bolest ili je riječ o povratu bolesti nakon liječenja lokalne bolesti.

Najbolju prognozu, odnosno najdulji medijan sveukupnog preživljenja imaju bolesnici s metahronom bolesti malog volumena, dok najlošiju prognozu, odnosno najkraći medijan sveukupnog preživljenja imaju bolesnici s de novo metastatskom bolesti velikog volumena (1). Kao monoterapija ADT se koristio više desetljeća, no zbog svog ograničenog terapijskog učinka danas je ADT okosnica liječenja metastatske bolesti, ali uz dodatak drugih oblika sistemskog liječenja, poput nove hormonske terapije ili kemoterapije. Obzirom na velike terapijske mogućnosti u liječenju mHSRP odabir prvolinijskog liječenja ponekad može predstavljati i izazov. Odluka o izboru liječenja mora se donijeti na MDT-u, poštivajući želje bolesnika, vodeći računa o općem kliničkom stanju bolesnika, prisutnosti komorbiditeta, prisutnosti odnosno odsutnosti simptoma, te potencijalnoj agresivnosti same bolesti. Bolesnici s dijagnozom mHSRP malog volumena bolesti trebaju se liječiti ADT-om uz primarnu radioterapiju prostate (ako zračenje nije ranije provedeno) i dodatak nove hormonske terapije (apalutamid, enzalutamid ili abirateron acetat uz prednizon) (1). Prema rezultatima studija HORRAD i STAMPEDE provođenje radioterapije na primarni tumor prostate kod bolesnika malog volumena bolesti rezultiralo je signifikantno duljim trogodišnjim preživljenjem u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika kod kojih radioterapijski postupak nije proveden (9). Bolesnici s dijagnozom mHSRP velikog volumena bolesti trebaju se liječiti dvojnom terapijom: ADT + docetaksel ili ADT + apalutamid ili ADT + enzalutamid ili ADT + abirateron acetat uz prednizolon ili eventualno trojnom terapijom: ADT + docetaksel + darolutamid ili ADT + docetaksel + abirateron acetat uz prednizolon.

Trojna terapija bazirana je na rezultatima dvije studije faze III (ARASENS i PEACE-1), te je uglavnom namjenjena fit bolesnicima s de novo metastatskom bolesti velikog volumena (1). Iako su obje studije polučile signifikantno produljenje sveukupnog preživljenja i vremena do radiološke progresije bolesti, eventualna limitiranost rezultata studije prema nekim autorima može biti u vremenu dizajniranja istih, jer su obje studije dizajnirane u vrijeme kada nisu vrijedile trenutne smjernice u liječenju mHSRP (1). Izbor terapije kod bolesnika s mHRRP ovisi o izboru terapije prilikom liječenja mHSRP. Kod bolesnika koji su prethodno liječeni novom hormonskom terapijom lijek izbora je docetaksel. Kod bolesnika koji su prethodno liječeni docetakselom preferirano liječenje bilo bi s kabazitakselom, enzalutamidom ili abirateron acetatom uz prednizolon. U određeni okolnostima u mHRRP u obzir dolazi liječenje s Radium-223, Sipuleucel-T, Lutetium Lu 177 vipivotid tetraksetanom, PARP inhibitorima u monoterapiji ili u kombinaciji s novom hormonskom terapijom, pembrolizumab, kombinacijom kabazitaksela i carboplatine (10, 11). Oligometastatska bolest prostate se prema različitim autorima definira kao prisutnost 3-5 presadnica u limfnim čvorovima i kostima (1, 12).

Metastatska bolest može se otkriti takozvanim konvencionalnim dijagnostičkim metodama kao što su scintigrafija skeleta i kompjutorizirana tomografija (CT), odnosno novim, visoko osjetljivim tehnikama snimanja kao što su pozitronska emisijska tomografija (PET) s kolinom, magnetska rezonanca cijelog tijela ili pozitronska emisijska tomografija prostata-specifičnog membranski antigena (PSMA PET/CT) (2). Obzirom na nisku osjetljivost i specifičnost konvencionalnih dijagnostičkih metoda postoji mogućnost dijagnosticiranja znatno većeg broja bolesnika s oligometastatskom bolesti nego što to uistinu je. Kako se oligometastatska bolest smatra posebnim entitetom, zadnjih godina, u svrhu boljih rezultata liječenja kod tih se bolesnika provodi tzv terapija direktno usmjerena na metastaze (engleski metastasis directed therapy).

Taj oblik liječenja provodi se kod malog broja presadnica s ciljem kirurškog ili stereotaksijskog radioablativnog liječenja svih vidljivih presadnica. Iako se navedeni oblici liječenja (pogotovo SBRT) već široko koristi u svakodnevnoj kliničkoj praksi još uvijek nema jasnih dokaza u pogledu produljenja sveukupnog preživljenja (1, 12). Temelji navedenog terapijskog postupka za sada se uglavnom oslanjaju na retrospektivnim istraživanjima, odnosno rezultatima istraživanja malih studija faze 2 (12). Iako trenutno nema jasnog konsenzusa za liječenje oligometastatske bolesti, SBRT je prepoznata kao učinkovita i sigurna metoda liječenja s minimalnom toksičnošću (3, 13, 14).
Kod našeg bolesnika radi se o pojavi solitarne metastaze u cervikalni kralježak nakon radikalnog liječenja primarnog tumora. Šest tjedana nakon radikalne prostatektomije nije postignut zadovoljavajući pad PSA (eng. PSA persistence) zbog čega je bolesnik upućen na salvage radioterapiju ležišta prostate. Nakon kasnijeg razvoja situacije i brze dijagnoze metastatske bolesti postavilo se pitanje opravdanosti obavljanja specifične dijagnostičke metode poput PSMA PET/CT-a za postoperativne vrijednosti PSA od 0.374 ng/ml kod našeg bolesnika, što bi eventualno ranije detektiralo metastatsku bolest, odnosno potencijalno iz liječenje izostavilo salvage radioterapiju.

No usprkos izvrsnoj osjetljivosti i specifičnosti navedene metode, za vrijednosti PSA 0.2 – 0.5 ng/ml, prema izvještajima više autora osjetljivost metode u detektiranju ostatne bolesti iznosila je u rasponu od 44.9 do 57.9% (15). Unatoč nejasnim smjernicama za liječenje prave oligometastatske bolesti odlučili smo se za ADT uz stereotaksijsko radioablativno liječenje presadnice u crvikalnom kralješku. Obzirom na značajne komorbiditete i povišeni kardiovaskularni rizik, postavlja se pitanje o upotrebi kontinuirane primjene ADT-a u odnosu na intermitentnu primjenu, dok je pak s druge strane u isto vrijeme prisutna dilema po pitanju uvođenja lijeka iz palete nove hormonske terapije za bolesnika s dijagnozom metastatske bolesti.
U tijeku je nekoliko kliničkih ispitivanja faze III za mHSRP (pembrolizumab + enzalutamid + ADT; capivasertib + abirateron + ADT; 177Lu-PSMA-617 + SOC; niraparib + abirateron + ADT; talazoparib + enzalutamid + ADT) koja će u bliskoj budućnosti možda mijenjati trenutno važeće smjernice prvolinijskog liječenja mHSRP (1).

Literatura
1.Merseburger AS, Krabbe LM, Krause BJ, Böhmer D, Perner S, Amsberg GV. The Treatment of Metastatic, Hormone-Sensitive Prostatic Carcinoma. Dtsch Arztebl Int. 2022 Sep 16;119(37):622-632. doi: 10.3238/arztebl.m2022.0294.
2.Juan GR, Laura FH, Javier PV, Natalia VC, Mᵃ Isabel GR, Enrique RG, et al. Where Do We Stand in the Management of Oligometastatic Prostate Cancer? A Comprehensive Review. Cancers (Basel). 2022 Apr 16;14(8):2017. doi: 10.3390/cancers14082017.
3.Marvaso G, Volpe S, Pepa M, Zaffaroni M, Corrao G, Augugliaro M, et al. Recent Advances in the Management of Hormone-Sensitive Oligometastatic Prostate Cancer. Cancer Manag Res. 2022 Jan 6;14:89-101. doi: 10.2147/CMAR.S321136.
4.Chen J, Zhang D, Yan W, Yang D, Shen B. Translational bioinformatics for diagnostic and prognostic prediction of prostate cancer in the next-generation sequencing era. Biomed Res Int. 2013;2013:901578. doi: 10.1155/2013/901578.
5.Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer. 2010 Mar;46(4):765-81. doi: 10.1016/j.ejca.2009.12.014.
6.Solarić M, Fröbe A, Huić D, Zahirović D, Kaštelan Ž, Bulimbašić S i sur. Smjernice za dijagnosticiranje, liječenje i praćenje bolesnika s rakom prostate. Liječ Vjesn. 2019;141:313–325 https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-41
7.Janssen J, Staal FHE, Brouwer CL, Langendijk JA, de Jong IJ, van Moorselaar RJA, et al. Androgen Deprivation therapy for Oligo-recurrent Prostate cancer in addition to radioTherapy (ADOPT): study protocol for a randomised phase III trial. BMC Cancer. 2022 May 2;22(1):482. doi: 10.1186/s12885-022-09523-2.
8.Takayama KI. Splicing Factors Have an Essential Role in Prostate Cancer Progression and Androgen Receptor Signaling. Biomolecules. 2019 Apr 1;9(4):131. doi: 10.3390/biom9040131.
9.van Moorselaar RJA, Hulshof MCCM, Pieters BR. Radiotherapy is the Preferred Primary Tumor Treatment in Oligometastatic Prostate Cancer. Eur Urol Open Sci. 2022 Jan 3;35:70-71. doi: 10.1016/j.euros.2021.11.004.
10.Crawford ED, Higano CS, Shore ND, Hussain M, Petrylak DP. Treating Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer: A Comprehensive Review of Available Therapies. J Urol. 2015 Dec;194(6):1537-47. doi: 10.1016/j.juro.2015.06.106.
11.NCCN Guidelines Version 3.2023 Prostate Cancer. [Cited 2023 August 25]. Available on: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf
12.Zilli T, Achard V, Dal Pra A, Schmidt-Hegemann N, Jereczek-Fossa BA, Lancia A, et al. Recommendations for radiation therapy in oligometastatic prostate cancer: An ESTRO-ACROP Delphi consensus. Radiother Oncol. 2022 Nov;176:199-207. doi: 10.1016/j.radonc.2022.10.005.
13.Jadvar H, Abreu AL, Ballas LK, Quinn DI. Oligometastatic Prostate Cancer: Current Status and Future Challenges. J Nucl Med. 2022 Nov;63(11):1628-1635. doi: 10.2967/jnumed.121.263124.